选择越多，健康越佳
选择试验药物的自由

巴特勒•J •梅登

    永远铭刻在高尔夫球迷记忆中的不是汤姆•华生在2003美国公开赛中打出的65杆的历史性记录，而是他的球童——布鲁斯•爱德华——的勇气。
    爱德华给华生做了三十年球童，得了罗格瑞格病，这种病通常是致命的。整个联赛过程中球迷表现出来的对爱德华的热爱，是相当令人感动的。爱德华于次年去世。
    甚至到今天，仍然没有一种获得美国食品药物管理局批准的药提供给肌肉组织侧壁硬化症（ALS，即罗格瑞格病）患者，让他们有充满希望的理由。但是，即便有一种正处在食品药物管理局早期临床试验阶段的药物显示了突破性的治疗能力，又能怎样呢？假如他和他的医生已经知悉这种药物的风险和药效的所有信息，爱德华有权购买它吗？
审批程序
    我们现在对食品药物管理局垄断药物的市场准入已经习以为常了。但是在1962年之前，新药是只需要通过安全性测试就可以合法上市的。至于药效，是留给消费者和医生去评估的。
    今天，由于药物上市必须得到食品药物管理局的批准，它们必须首先通过第一阶段的试验（药物安全性试验），随后是第二阶段的试验，即在小部分受试患者中进行安全性和药效临床试验，然后是第三阶段，在更多患者中进行临床试验。
    平均来说，这三个阶段的临床试验需耗时七年。下一步则是新药申请阶段，这个阶段食品药物管理局将检查相关的数据。平均来说，这个审查阶段又需要一年半的时间。于是，那些本应该从一种大有希望的新药中受益的人，却只能在它进入食品药物管理局临床试验程序八年半之后才可获得它。
临床试验和新药申请过程不仅费时，而且费钱。制药企业都能感受到白花花的银子不断地外流，而且很长时间都不会有回报……同时，根本没人能够担保药物一定会得到批准。这些都抬高了消费者承受的药物价格。
两难困境
    在目前的临床试验程序下，食品药物管理局必须面对一个复杂的两难困境格局。由于没有一种药是100%安全的，食品药物管理局可能会使后来其副作用大大超过其治疗作用的药物错误的得到批准；也可能会延迟甚或否决对将有明显疗效和救命能力的药物的审批。
    当食品药物管理局过于谨慎的时候，成千上万的患者可能会死去，而他们本来是可以获得有效治疗的。然而，那些死者很少能被报道，也从来不会上晚间新闻。因此我们就不奇怪，食品药物管理局实际上更关心如何防止更容易被看到的失误和能被识别出来的受害者，而不是那些看不到的、不能被识别的因审批程序未能及时让新药上市的受害者。
    对食品药物管理局官员来说，批准一种不安全的药物将带来的后果是在公共媒体上丢脸，被受害患者和政客们所羞辱。这种羞辱远远超过快速批准一种有效的新药可能给他们带来的好处。
    那么，食品药物管理局努力将负面的公众影响最小化所带来的后果是什么呢？丹尼尔•克林（Daniel Klein）与亚历山大•塔巴洛克（Alexander Tabarrok）在www.fdareview.org上对食品药物管理局有大量的研究。关于食品药物管理局的影响，他们总结道：
 
    我们认为，食品药物管理局对药物和医疗设备的管制所带来的代价相当巨大，而且常常被忽略，这种代价几乎肯定超过其带来的好处。我们相信，食品药物管理局对医药行业的管制已经抑制与耽误了新药和医疗设备的研发、应用，增加了成本，导致了疾病发病率和死亡率上升。一项大规模的学术研究对食品药物管理局进行调查之后也得出了相同的结论。
 
关注焦点
    有关食品药物管理局的管制角色的争论，首先应该关注这样一个常识性原则，即有关治疗决策的决定权应当首先属于患者和他们的医生。
    美国华盛顿特区巡回上诉法庭最近肯定了濒死患者使用未经食品药物管理局批准的药物的权利，从而对这项原则给予了支持。
    由于食品药物管理局漫长的药物审批程序，第二个关注焦点应该是，公众购买到新研发的药物之前漫长的延误所导致的危害。食品药物管理局的“一刀切”审批程序不能适应21世纪医疗技术革命的步伐。
    第三个焦点应该是解决制药公司面临的两难困局，尤其是发现了疾病（通常是罕见疾病）与患者基因间关系的公司。两难困局在于，越是研发个性化药物，这种药的目标人群就越小，预期收入就越少，也就意味着投资回报率越小。而这在很大程度上要归因于完成食品药物管理局整个临床试验过程所需耗费的高成本。
    鉴于以上三个最应该考虑的问题，食品药物管理局管制权的结构和最优水平究竟应该如何呢？确切的答案，无论是国会还是食品药物管理局都不会知道，因为最优水平取决于权衡取舍的决策，这只有患者个人和他们的医生才能做出。而食品药物管理局目前的管制措施忽视和压制了这样的决策。
获得权法案
    阿比盖尔开发中药物获得联盟（Abigail Alliance for Better Access to Developmental Drugs）在参议院S1956法案（药物获得权法案，ACCESS ACT）通过过程中，起到了很大的作用。这个法案给了重病患者以使用可能有疗效但尚未通过审批的试验药物的权利。药物获得权法案并没有从根本上改变食品药物管理局的审批程序，因为这不是它的目的。药物获得权法案的目标是值得尊重的，然而达到这个目标需要依赖食品药物管理局在制定和管理实施细则方面的合作。
    想避开食品药物管理局规则的纠缠不那么容易。正如亨利•米勒（Henry Miller）医生（前食品药物管理局官员）所说：
 
    很多人没有意识到，一种管制法令，尽管没有被修改，并不是那么一成不变的。 当法令最开始实行的时候，它的执行是严格限制在法律要求的范围之内的，因而它的影响通常不大。然而随着时间的推移，每一届继任的官员都愿意重新划定管辖范围以及加上新的要求。管辖范围很少有减小的；要求被废除的现象几乎没有。管制开始拥有了自己的生命。当管制者将法令适用范围解释得更加广泛和深入的时候，他们就实际上变成了一个特殊利益团体, 通过自身职责的扩张、预算和“帝国”来维护既得利益。由于缺乏有效的、有责任感的国会的监督，导致管制系统更加累赘、低效。就这一点来说，没有一个地方能比对药物上市前的审批评估系统更加具有代表性。
    目前药物研发监管体系并不包括公共责任机制……事前审批制度严重限制了个人的自由选择。个人自由被政府所抑制。公民不能得到他们所希望买到的商品，除了等待政府批准之外，没有任何选择。
 
    人们当然还会为食品药物管理局将如何制定规则以执行旨在减少其管制权的立法而担心。尽管如此，通过《药物获得权法案》对于帮助那些身患绝症的患者是迈出了明智的一步，也是对食品药物管理局对未经批准的药物的绝对管制的突破。
个人偏好
    如果你或者你的家人身患绝症，你是否希望有尝试试验药物的自由？你愿意为你使用未经食品药物管理局批准的药物的决定而承担后果，包括药物副作用的风险吗？如果你的健康问题并没有威胁到你的生命（例如，白化病，重度关节炎，或者其他的身体衰落情形），你的答案又会是什么呢？你的回答在不同的情况下是不同的，它取决于个人对副作用的风险和可能的治疗效果的评估和权衡。
    问题是，在当前的管制环境下，你的判断并不重要。除了临床试验以及受到高度限制的个别情形之外，食品药物管理局不允许使用未经批准的药物。
    允许个人表达自己对风险的偏好，将会打破食品药物管理局对药物准入管制权的垄断。食品药物管理局争辩道，它需要全面的控制权以造福社会，例如未来的患者，并需要广泛的临床试验数据以进行严格的统计评估。根据食品药物管理局的说法，患者/医生自由使用未经批准的药物将干扰临床试验。最后，食品药物管理局有一个没有公开说出的假设：患者和他们的医生对试验阶段的药物没有能力做出判断和决定。
    但是，患者的角色不是纯粹分成风险承受者或风险规避者，而是比这复杂得多。对此，经济学家弗里德里希•哈耶克做出了精彩的论述。以下是维农•史密斯（Vernon Smith）的总结：
 
    没有人比弗里德里希•哈耶克更加了解市场交换秩序，他说…“没有人能够将自己的知识全部传递给另一个人，因为他所能够运用的信息，很多都只有在他自己制定行动计划的过程中获得。因为他不仅仅运用给定的知识，他还会发现他需要知道的知识以做出恰当的行动。”正因为如此，调查民意的工具只能给你很有限的信息来显示人们的“知识”都有些什么。在他们面对特定环境、开始想办法解决问题之前，人们不知道他们将如何做。
 
    很多人没有体会过食品药物管理局程序给个人带来的巨大成本，他们不会要求选择的自由。当听到媒体报道已经通过审批的药物被召回的时候，如果接受调查，他们大多都倾向于支持食品药物管理局进行追加的试验。
    但假设把这些人放到不同的情境中。如果他们或者他们的家人身患罗格瑞格病，就像布鲁斯•爱德华一样，面临着肌肉功能萎缩以及三到五年内死亡的威胁。他们及其家人的态度必然发生180度的大转变，他们会努力获得关于罗格瑞格病的知识，尤其会关注治疗该病但尚未获得批准的药物的最新研究进展情况。此时，如果对他们进行关于食品药物管理局现状和未来权力扩展的调查，几乎可以肯定，他们的反应会大不相同。
    而且，随着时间的推移，我们几乎可以肯定未来医药领域的创新会加速。
    现在，假设消费者能够通过互联网获得有关试验药物安全性和药效试验的最新且容易理解的信息。那么，可以预期的是，有更多的仍处于早期临床试验阶段的药物的药效被发现，而经食品药物管理局批准的药物则显得陈旧过时。
    这样的情况会不会促使更多的患者希望由患者/医生来决定是否使用试验药物，而不是由食品药物管理局垄断药物的市场准入？
    那么食品药物管理局现在的新药管制水平与最优水平有多大差距呢？没人能够给出确切的回答。我们可以想想，一个旨在显示最优水平的体系将会怎样运作。
最适度管制
    这里提出一个值得国会讨论的议题，那就是应当把现有的病人放在优先位置，而不是未来的病人。这个理念植根于这样一个原则：自由选择与竞争会让社会在短期和长期都受益。通过立法打破垄断，引入竞争，将迫使食品药物管理局研究出能分析更加广泛的信息的新手段。
    国会如欲按照由患者/医生决定药物使用的核心原则向前推进，就有必要理解，如何对现有体系进行改进，以使管制达到最优水平。当政客们致力于削减政府管制以获得市场的好处的时候，一些市场的支持者也许会放弃对谨慎的计划的要求，他们的立场基于对亚当•斯密的“看不见的手”的信仰，相信市场会自动进行任何所需的调节。不过，实际上不是这样的。“看不见的手”需要许多“照顾”——需要制度设计以确保选择的扩展和竞争的进行。加州实施电力管制放松计划时发生的严重错误是一个严肃的警告，提醒我们制度设计在放松管制过程中的重要性。
    因此，我们的任务就是利用竞争激励患者和他们的医生、制药企业、以及食品药物管理局，持续评估什么最能满足患者的需求，以及用更好的办法做事。在实践层面上，这需要两方面的创新。
    首先，在现有的单轨制的新药审批体系——即所有新药必须得到食品药物管理局的批准才能上市的体系——下，新增另一个轨道，形成一种“双轨制”的试验药物体系。“双轨”让患者有了在食品药物管理局批准的药物和正在试验中的药物之间进行选择的自由。为了获得未获批准的新药的可能的治疗效果，消费者应同意承担由此而带来的高风险。
    其次，建立一个新的健全的信息系统，以便患者和他们的医生能够在充分掌握相关信息的基础上对是否选择试验药物进行“风险—收益”权衡。我把这个系统称作“权衡评估数据库”(Tradeoff Evaluation Database ，TED)，后面我将简要地描述这个数据库如何工作。为消费者和医生提供试验药物的数据是双轨制系统安全以及可行的关键，而这也能够促进竞争。
双轨制
    在一条轨道上，新药仍然沿袭食品药物管理局原来的临床试验程序。而在新的、独立于食品药物管理局的另一条轨道上（但是只能在成功完成食品药物管理局第一阶段测试，即毒性和安全性评估之后），制药公司可以选择与消费者（患者在医生的指导下）签订法律协议，销售未获批准的药物。
    为了让双轨制成功运转，消费者必须得到使用“食品药物管理局批准前药物”之可能风险的充分信息。这就是权衡评估数据库的功能。权衡评估数据库应包含尚未经食品药物管理局批准的药物的临床试验和非临床试验的结果（包括毒副作用）。同时，该数据库的数据应持续更新，患者和医生能够通过互联网方便地进入，以帮助他们决定是否采用已通过食品药物管理局第一阶段安全性测试的试验药物。
    权衡评估数据库网站将从医生那里获得关于患者治疗的详细信息，这些信息向制药企业和公众开放。在这一互动过程中，医疗方案能够更快、更有效地出现。医生应该会对权衡评估数据库很感兴趣，因为它能为他们提供机会使其在医疗职业生涯中建立的独有的知识体系得到创造性地优化。就患者的症状和治疗结果细节进行交流，能使制药企业和其他的医生都从中受益。
双轨制的实施能够记录使用试验药物的患者的病情变化情况。其他患者会很快了解到结果，其在选择试验药物或者已批准药物的时候就能掌握更多的信息。结果，已获批准的药物和尚未获批的药物一起得到应用，增加了公众的个人选择。
    对于那些希望药物风险最小的人，传统的食品药物管理局临床试验可以满足他们的需求，他们可以等待药物通过审批后再使用。而那些在死亡边缘挣扎的人则能够通过权衡评估数据库来寻找最有希望的试验药物，并很可能使用这些药物。处在这两个极端之间的灰色区域的人，能够使用权衡评估数据库来帮助他们在药物风险和可能的疗效之间做出权衡性抉择。
    为了保持其管制垄断，食品药物管理局很可能反对这个方案，因为这个方案将让患者/医生决定药物的使用，尽管实际上这个方案有利于食品药物管理局改善其测试和审批程序。
    对于制药企业来说，他们则可能因为害怕药物副作用的受害者提起诉讼，而不敢出售未获审批的新药。如果这个问题不能很好的解决，那么诉讼的威胁将破坏双轨制的根基。为防止这个问题，法律需要界定有关试验药物信息公开的标准，以使患者和医生能够在掌握信息的情况下达成共识，并让遵守程序规则的制药企业不必担心因侵权行为承担赔偿责任。
    而制药企业如果不想面临法律诉讼，将不得不及时报告“未经批准药物”的全部临床结果，包括所有的副作用。建立和运作权衡评估数据库可以让私人机构来做，而政府必须对其进行监管，以保证向公众及时公开足够的信息。重要的是，就像审计师必须独立于其所审计的公司一样，权衡评估数据库也必须独立于食品药物管理局运行。
双轨制的好处
    在食品药物管理局目前的体制下，耗时的专业化临床测试所提供的信息，其中几乎只有对统计具有重要意义的信息才会被关注。这显然不是一个广泛、开放，有利于学习、改进，有利于制药企业资源快速配置/重新配置的反馈系统环境。
    与此相反，双轨制将有不同的患者群体参与。在这个环境中，医生是知识的提供者，能够运用他们的医疗经验和解决问题的技术，集中精力帮助他们的病人，同时又能够通过共享信息造福于其他的病人和整个社会。
    每个美国家庭都能够通过互联网实时连接到权衡评估数据库，看到不断更新的所有试验药物的安全性和药效知识。通过双轨制系统，患者和他们的医生能够选择是马上使用试验药物、还是等待更多的信息、或者是仅仅依赖食品药物管理局认证的药物。
    双轨制还为小制药企业提供了绝好的机会。它们很多拥有足够的技术，但是缺乏资金的支持、缺乏与食品药物管理局官僚机构打交道的经验。如果他们的新药对早期使用者药效显著的话，这些有创新精神的企业就能够获得收入或者从股票市场上筹集到资金。制药企业将能够自由定价（尽管部分人将反对这一点），就像他们对食品药物管理局认证的药物定价一样。从早期使用者获得良好的疗效反馈是药物定价的重要因素，这将鼓励制药企业保持较高的定价。
    而且，在双轨制下，发现突破性医疗技术的技能将比与官僚机构打交道的技能更有价值——在后一种技术上，大的制药企业比小公司要占据远为优势的位置。
    重要的是，就长期的药物价格来说，如果在第一阶段安全性测试后就允许使用新药的做法能够成功，这将为大量成本高昂、费时费力的第二阶段和第三阶段临床试验提供基础的市场价值评估。这样的估价能够引导制药企业进行临床试验流程的调整和成本的大量削减，对于消费者来说这将会带来药物价格的降低。
    为了实现患者/医生对治疗药物的决定权，立法机构应该立法保障信息自由流动，以保证患者在治疗过程中的自由选择。同样重要的是促进学习和持续的改进。
学习环境
    一个能够保证学习和持续改进的环境需要信息系统做到：
    （1）通过提供最新的临床试验结果帮助患者和他们的医生;
    （2）提供患者使用试验药物的最新结果（非临床试验的数据），包括药物副作用;
    （3）患者（在医生的帮助下）所获得的信息，能够使他们承担选择使用试验药物的责任，遵守信息公布规则的制药企业不必为可能的起诉而担忧；以及
    （4）促进更多的选择和竞争，竞争的受益者不仅包括患者和医生，也包括制药企业和食品药物管理局。
权衡评估数据库
    下图显示了权衡评估数据库系统的结构和功能，以及它们之间的相互关系。
    该图从底部开始，所有试验药物的使用结果都将输入权衡评估数据库系统，即包括食品药物管理局传统体系下的“临床试验结果”，以及使用未经认证药物的“非临床试验结果”。

    在向上的方向上，权衡评估数据库有两类数据输出。一种是向患者和他们的医生提供药物安全性和药效的最新数据。这样就可以在保证患者知情权的情况下，让其承担选择使用非认证药物的责任。前面已经提到，如果由政府来颁布有关信息公布的操作规定，那么就可以使遵守规定的制药企业，免因“消费者处于信息劣势地位，不具备与制药企业签订合同的能力”而被告上法庭。
    另一种数据输出是所有被监测药物的完整信息，提供给制药企业、食品药物管理局、以及提供数据分析产品的私人机构等。这将在三个点上促进竞争，在图表中以画圈的方式标明。
    图表顶部的圈表示，患者（消费者）在相互竞争的药物信息产品中进行选择。因此，在这里必须有提供不同数据分析产品的私人机构参与。跟在其他产品市场上一样，消费者将从扩展的选择和竞争中获益。
    底部的两个圈所显示的，是可以在内部数据分析或购买外部分析中进行选择。如图所示，输入食品药物管理局的数据包括原始数据和私人机构提供的数据分析产品两类。因此，食品药物管理局的高层管理人员，以及国会中负责监管其资源使用的议员，可以将食品药物管理局处理分析临床试验数据的效率与私人机构进行比较。
    医药企业旁边的圈，表明他们同食品药物管理局一样，也可以在内部的临床和非临床试验数据分析与购买外部分析报告之间做出选择。
    尤其值得一提的是，不断更新的数据现在能够流入公共领域。例如，对于为什么某种药物对有些人起作用或不起作用，这些信息就相当有价值。科学家将获得信息，并越来越有能力在早期阶段决定一项研究能否产生成果。而这就直接回应了近年来新药审批速度下降的问题，尤其是对那些并不适合所有人、但能提供一种新的治疗标准的药物。
    这篇文章泛泛地描述了双轨的制的权衡评估数据库模式。当然，关于如何执行还有很多问题需要阐述讨论。例如，政府建立权衡评估数据库系统是否需要从一开始就全部使用私人机构，并采取竞标程序？现有的用于临床试验结果和试药药物使用结果的数据分析系统，如何适用于双轨制环境？在上图所示的关键设计被接受之后，我们可以对这些问题进行讨论。
推动个性化药物的发展
    双轨制能够为制药企业在前面所提到的个性化药物的问题上，提供一个经济上可行的解决办法。而个性化药物，除了能为人们在医疗方面提供光明前景，还会迫使食品药物管理局对其大规模、长时间的临床试验体系进行改革。
    如果制药企业能够开始个性化药物生产，社会将从中受益。这样的生意如果要盈利的话，需要进行四个步骤的成功变革：
    （1）开始基因药物的研发，在早期使用阶段要有特别的药效；
    （2）在顺利通过第一阶段的安全评估之后，通过出售给选择购买试验药物的消费者获得短期收入；
    （3）一方面，将满足严格的基因条件，签订知情使用合同的病人使用后的出色效果记录下来，
    （4）另一方面，同时继续参与食品药物管理局第二阶段和第三阶段的临床试验，但这时试验成本应已大幅降低。
    双轨制能够促进这样一个商业模式的发展，大大缩短将不断扩展的基因知识转化为造福于社会的实际医药成果的时间。
结论
    难道我们不应期望我们选举出来的代表为我们创造一个更好的世界吗？在这个理想的世界里，患者和医生享有选择治疗方案的权利，现有病人被放在优先考虑的位置。双轨制体系可以达到这个目标。具体来说，双轨制系统将会给我们带来：
 
 病人更自由的选择；
 
 对新药安全性和药效的更快速的反馈机制；
 
 更多的新药制造出来供医生和患者选择；
 
 来自医生的“非正规”意见和想法，有助于人们对医疗理论和实践认识的深化，并为我们带来更迅速和切实的利益；
 
 医药工业出现根本的转变，在此，开发那些能够带来治疗新标准的药物的技能，要比与官僚机构打交道的技能更为珍贵；
 
 食品药物管理局临床试验效率的提高，将使制药企业的成本大幅降低，而这对于消费者来说，则意味着更低的药物价格，更加健康的身体和更长的寿命。
 
    实施双轨制的最有力的理由是，个人和家庭应当有改善健康状况和延长生命的自由，即便这样做可能会有风险，这样一个理由已超越政治考虑及其他可能不同意的理由。现有的管制制度却在很大程度上违反了这个简单却无可置疑的观点，因而需要进行真正的改革。